介绍
叶酸是一种水溶性B族维生素，天然存在于某些食物中，也可以添加到其他食物中，并可以作为膳食补充剂使用。“叶酸”以前称为“叶酸蛋白”，有时也称为“维生素B9”，是天然存在的食品叶酸以及膳食补充剂和强化食品（包括叶酸）中的叶酸的统称。食品叶酸为四氢叶酸（THF）形式，通常具有额外的谷氨酸残基，使其成为多谷氨酸盐[1]。叶酸是维生素的完全氧化的单谷氨酸形式，用于强化食品和大多数饮食补品中。一些膳食补充剂还含有单谷氨酰基形式的叶酸，5-甲基-THF（也称为L-5-MTHF，5-MTHF，L-甲基叶酸和甲基叶酸）。
叶酸在核酸合成（DNA和RNA）和氨基酸代谢中起单碳转移的辅酶或共底物的作用[1-3]。最重要的叶酸依赖性反应之一是在重要的甲基供体S-腺苷甲硫氨酸的合成中高半胱氨酸向甲硫氨酸的转化。适当的细胞分裂还需要另一种依赖叶酸的反应，即脱氧尿苷酸在甲基化过程中甲基化成胸苷。该反应的损害会启动一个过程，该过程可能导致巨幼细胞性贫血，这是叶酸缺乏的标志之一[4]。
当食用时，食物叶酸在肠道内通过主动转运穿过肠粘膜而被水解成单谷氨酸形式[]。当服用药理剂量的叶酸时，也会发生被动扩散。在进入血液之前，二氢叶酸还原酶将单谷氨酸形式还原为THF，并将其转化为甲基或甲酰基形式[1]。叶酸在血浆中的主要形式是5-甲基-THF。
二氢叶酸还原酶的活性在个体之间差异很大[3]。当超过二氢叶酸还原酶的能力，未代谢的叶酸可以是存在于血液中[1，5，6]。未代谢的叶酸是否具有任何生物活性或可用作叶酸状态的生物标记尚不清楚[7]。叶酸还可以通过结肠微生物群合成，并且可以在整个结肠中吸收，尽管尚不清楚叶酸对叶酸状态的影响程度[8]。叶酸的总体内含量估计为15至30毫克；其中大约一半存储在肝脏中，其余存储在血液和身体组织中[1]。
血清叶酸浓度通常用于评估叶酸状态。上述3纳克的值/毫升表示充足[1，，9]。但是，该指标对近期的饮食摄入很敏感，因此它可能无法反映长期状况。红细胞叶酸的浓度提供了长期的叶酸摄入量。高于纳克/毫升的浓度指示足够叶酸状态[，3，7，9]。
血清或红细胞叶酸浓度与代谢功能指标的组合也可用于评估叶酸状态。血浆同型半胱氨酸浓度是叶酸状态的常用功能指标，因为当人体由于5-MTHF缺乏而无法将同型半胱氨酸转化为蛋氨酸时，同型半胱氨酸水平会升高[9]。高半胱氨酸水平，但是，并不仅仅叶酸状态高度特异性的指标，因为它们可以通过其他因素，包括肾功能不全和维生素B1缺陷和其它微量营养素[影响1，3，9，10]。高半胱氨酸水平最常用的临界值为16微摩尔/升，尽管也使用了1-14微摩尔/升的较低值[]。有人提出了将10微摩尔/升的同型半胱氨酸截止用于评估人群中的叶酸状态[3]。
建议摄入量
美国科学，医院食品与营养委员会（FNB）专家委员会制定的膳食参考摄入量（DRI）中提供了叶酸和其他营养物质的摄入建议[]。DRI是用于计划和评估健康人的营养摄入量的一组参考值的总称。这些值随年龄和性别而变化，包括：
推荐饮食津贴（RDA）：每天的平均摄入水平足以满足几乎所有（97％–98％）健康个体的营养需求；通常用于计划个人的营养充足的饮食。
摄入量充足（AI）：假定摄入量处于这一水平可确保营养充足；当证据不足以建立RDA时建立。
估计平均需求量（EAR）：估计每日平均摄入量可满足50％健康个体的需求；通常用于评估人群的营养摄入并为他们计划营养充足的饮食；也可用于评估个人的营养摄入量。
容许摄入量上限（UL）：最大每日摄入量不太可能对健康造成不利影响。
表1列出了以叶酸当量（DFEs）mcg为单位的当前叶酸的RDA。FNB开发了DFE，以反映叶酸的生物利用度高于食品叶酸。叶酸的至少85％，估计当与食物一起服用，而只有约50叶酸天然存在于食物中的％是生物可利用的是可生物利用的[1，，4]。基于这些值，FNB定义了DFE如下：
1mcgDFE=1mcg食品叶酸
1mcgDFE=0.6mcg叶酸（来自强化食品或与食品一起食用的膳食补充剂）
1mcgDFE=0.5mcg叶酸，空腹服用膳食补充剂
尚未正式建立将mcgDFE转化为5-甲基-THF形式的补充叶酸mcg的因素[11]。
对于出生至1个月的婴儿，FNB建立了叶酸AI值，相当于美国健康母乳喂养婴儿叶酸的平均摄入量（见表1）。
表1：叶酸的推荐膳食津贴（RDA）[]年龄男性女性怀孕哺乳期出生至6个月*65mcgDFE*65mcgDFE*7–1个月*80mcgDFE*80mcgDFE*1-3年mcgDFEmcgDFE4–8年00mcgDFE00mcgDFE9-13岁mcgDFEmcgDFE14-18岁mcgDFEmcgDFEmcgDFE微克DFE19岁以上mcgDFEmcgDFEmcgDFE微克DFE*充足的摄入量（AI）
叶酸的来源
食物叶酸天然存在于多种食物中，包括蔬菜（尤其是深绿色的叶类蔬菜），水果和果汁，坚果，豆类，豌豆，海鲜，鸡蛋，乳制品，肉，禽和谷物（表）[4，1]。叶酸含量最高的食物有菠菜，肝，芦笋和球芽甘蓝。
年1月，美国食品药品监督管理局（FDA）开始要求制造商在富含营养的面包，谷物，面粉，玉米面，面食，大米和其他谷物产品中添加mcg叶酸/g[13]，以降低风险神经管缺损（NTD）。由于谷物和谷物在美国广泛消费，因此这些产品已成为美国饮食中叶酸的重要贡献者。强化计划使美国的平均叶酸摄入量增加了约mcg/天[14]。年4月，FDA批准在玉米玛萨粉中自愿添加最多mcg叶酸/g[15]。
由于年11月1日，加拿大*府还需要加入的微克叶酸/g至许多晶粒，包括富集的面食，玉米面，和白面粉[6，16]。许多其他国家，包括哥斯达黎加，智利和南非，也建立了强制性的叶酸强化计划[6，17]。
表：选择的叶酸和叶酸的食物来源[1]食物微克（微克）DFE每服DV％*红烧牛肝3盎司煮熟的菠菜?杯黑眼豌豆（煮熟的豌豆），煮熟，?杯含5％DV的强化谷物早餐5大米，白色，中粒，煮熟的?杯?90芦笋，煮沸，4矛89球芽甘蓝，冷冻，煮熟，1/杯意大利面，煮熟，加浓，?杯?生菜，生菜，切丝，1杯鳄梨，生的，切片，?杯生菠菜1杯西兰花，切碎，冷冻，煮熟，?杯芥末菜，切碎，冷冻，煮沸，1/杯白色面包（1片）?绿豌豆，冷冻，煮沸，?杯芸豆罐头，?杯小麦胚芽，两汤匙番茄汁，罐头，?杯螃蟹，太平洋大虾，3盎司橙汁?杯萝卜青菜，冷冻，煮沸，?杯38花生，干烤，1盎司77橙色，新鲜，1小97木瓜，生的，立方的，1/杯77香蕉，1个中号46酵母，面包师，1/4茶匙36鸡蛋，整只，煮熟的，1大6哈密瓜，生的，切成方块的，1/杯素食烤豆，罐头，?杯鱼，大比目鱼，煮熟的3盎司13牛奶，1％脂肪，1杯13碎牛肉，瘦肉85％，煮熟的3盎司7个鸡胸肉，烤，3盎司31个*DV=每日价值。FDA开发了DV，以帮助消费者在总饮食中比较食物和膳食补充剂的营养成分。表中新的营养成分和补充成分标签上叶酸的DV为成人和4岁及以上儿童[]DFE为mcgDFE[11]，其中mcgDFE=mcg天然叶酸+（1.7xmcg叶酸）。新标签必须以每份mcgDFE列出叶酸含量，并且如果在产品中添加了叶酸，则还必须在括号中列出以mcg为单位的叶酸含量。FDA要求制造商从00年1月开始使用这些新标签，但年销售额低于0万美元的公司可能会继续使用列出mcg叶酸DV的旧标签，直到01年1月[18，19]。除非将叶酸添加到食品中，否则FDA不需要食品标签中列出叶酸含量。提供0％或更多DV的食物被认为是营养的主要来源，但是提供DV百分比低的食物也有助于健康饮食。
膳食补充剂
叶酸可用于多种维生素和产前维生素，含有其他B-复合维生素的补充剂和仅含有叶酸的补充剂中。常见的剂量范围为至微克DFE（至微克叶酸）在补充成人和至微克DFE（00至微克叶酸）在儿童的多种维生素[0，1]。
关于补充叶酸的85％，当与食物一起服用，是生物可利用的[，4]。如果不食用而食用，则几乎％的补充叶酸都是可生物利用的。
也可以使用含有5-甲基-THF（也称为甲基叶酸）（叶酸的还原形式）的膳食补充剂。对于一些人来说，补充5-甲基-THF可能比与叶酸更有益（见”人物与MTHFR基因多态性下面”）[，3]。补充剂中5-甲基-THF的生物利用度等于或大于叶酸[4-9]。但是，尚未正式建立5-甲基-THF的mcg和mcgDFE之间的转换因子。FDA允许制造商使用与叶酸相当的1.7转换系数，或使用他们自己确定的不超过1.7的转换系数[11]。
叶酸摄入量和状态
根据-年全国健康与营养检查（NHANES）的数据，美国大多数人食用足够量的叶酸。-19岁的儿童平均每天从食物中摄入叶酸的日摄入量为至mcgDFE[30]。0岁及以上的男性平均每天从食物中摄入叶酸为60mcgDFE，女性为mcgDFE。
尽管大多数人摄入足够量的叶酸，但某些年龄段的人群，包括育龄妇女和非西班牙裔黑人妇女，仍有叶酸摄入不足的风险。即使包括膳食补充剂中的叶酸摄入，年龄在14至18岁之间的女性青少年中也有19％的人不符合EAR的要求，而19至30岁的女性中却有17％的人不符合EAR的要求[31]。同样，非西班牙裔黑人女性的总摄入量不足，而非西班牙裔白人女性的比例为13％。
关于成人的35％，并在含有叶酸[美国使用补充剂老化1至13岁的儿童的8％31，3]。年龄在51至70岁之间的成年人比其他年龄段的成年人更有可能服用含叶酸的补品。非西班牙裔白人比非西班牙裔黑人或墨西哥裔美国人的使用率也更高。年龄在岁及以上的人服用叶酸补充剂后，这些补充剂的平均DFE值为71mcg[30]。
红细胞叶酸水平的测量结果也表明，美国大多数人都具有足够的叶酸状态。根据NHANES-数据的分析，不到0.5％的1至18岁儿童的红细胞叶酸浓度不足[0]。该年龄组的平均浓度范围为11至94ng/mL，具体取决于年龄，饮食习惯和补充剂使用。在成年人中，平均红细胞叶酸浓度范围为16至ng/mL，也表明叶酸状态良好[33]。
一些人群有获取过量叶酸的风险。51-70岁的男性和女性和71岁及以上的男性中，约有5％的叶酸摄入量超过了每天UL1,mcg，这主要是因为他们从膳食补充剂中获得叶酸[31]。此外，在服用含叶酸补充剂的1至13岁儿童中，有30％至66％的儿童从强化食品和膳食补充剂中摄入的叶酸超过了每天UL-mcg[3]。几乎所有1至8岁的儿童，每天从膳食补充剂中摄入至少00mcg/天的叶酸，其总摄入量均超过UL[0]。关于高剂量叶酸对儿童的长期影响知之甚少[7]。
叶酸缺乏
孤立的叶酸缺乏症不常见；叶酸缺乏症通常与其他营养缺乏症并存，因为它与不良饮食，酗酒和吸收不良症有很强的联系[4]。巨幼细胞贫血，其特点是大的，异常核红细胞，是叶酸或维生素B1缺乏[的主要临床标志1，4]。其症状包括虚弱，疲劳，注意力不集中，易怒，头痛，心和呼吸急促[]。
叶酸缺乏还会在舌头和口腔粘膜上产生酸痛和浅溃疡；皮肤，头发或指甲色素沉着的变化；胃肠道症状；和同型半胱氨酸的血液浓度升高[1，，4，34]。
叶酸摄入量不足的妇女生有NTD婴儿的风险增加[]。不足产妇叶酸状态也与低婴儿出生体重，早产和胎儿生长迟缓有关[1，35]。
有叶酸不足风险的人群
弗兰克叶酸缺乏症在美国很少见，但有些人可能处于边缘叶酸状态。以下几类是最有可能面临叶酸不足风险的人群。
饮酒障碍者饮酒障碍者经常饮食质量低下，叶酸含量不足。此外，利用叶酸的吸收和肝摄取酒精干涉，加速叶酸击穿，并且增加了其肾排泄[1，4，9]。葡萄牙的一项评估中，食品供应中未添加叶酸，但该评估发现超过60％的慢性酒精中*患者的叶酸水平较低[36]。即使每天饮酒适度饮酒40毫升（8液体盎司）的红酒或每天80毫升（.7液体盎司）的伏特加酒，持续周，也可以显着降低健康男性的血清叶酸浓度，尽管不会低于叶酸充足的临界值。的3ng/ml[37]。
育龄妇女能够受孕应获得足量叶酸，减少神经管畸形和其他出生缺陷的风险[所有的妇女，38，39]。但是，一些育龄妇女即使服用膳食补充剂也无法摄入足够量的叶酸[31]。育龄妇女除补充饮食中提供的叶酸外，还应从膳食补充剂和/或强化食品中获取mcg/天的叶酸[]。
孕妇在怀孕期间，由于其在核酸合成中的作用，对叶酸的需求增加[35]。为了满足这一需求，FNB将非孕妇的叶酸RDA从每天mcgDFE增加到怀孕期间的每天mcgDFE[]。对于某些女性而言，仅通过饮食就难以达到这样的摄入水平。美国妇产科学院建议大多数孕妇产前补充维生素，以确保她们获得足够量的叶酸和其他营养物质[40]。
吸收不良疾病的人几种疾病会增加叶酸缺乏的风险。患有吸收不良疾病的人（包括热带灌流，腹腔疾病和炎症性肠病）可能比没有这些疾病的人吸收更少的叶酸[4]；例如，大约0–60％的炎症性肠病患者患有叶酸缺乏症[41]。与萎缩性胃炎相关的胃酸分泌减少，胃外科手术和其他情况也可减少叶酸吸收[4]。
具有MTHFR多态性的人亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）基因中具有遗传多态性CT的人将叶酸转化为其活性形式5-MTHF的能力受损，因为这种转化所需的亚甲基四氢叶酸还原酶较少活跃的[3]。CTMTHFR多态性纯合子约为9％的西班牙裔，10％的白种人和亚裔以及1％的非洲裔美国人[9]。该多态性导致较少的生物利用5-MTHF，因此，减少了潜在的甲基化，从而导致高半胱氨酸水平升高和神经管畸形[的风险增加1，3，，4]。虽然关于叶酸补充的人与该遗传多态性的好处研究尚无定论，这些人可能从补充受益5-甲基THF（“激活”形式的叶酸）[，3]。
叶酸与健康
本节重点研究叶酸可能在其中起作用的七种疾病和障碍：自闭症谱系障碍；癌症;心血管疾病和中风;痴呆，认知功能和阿尔茨海默氏病；抑郁;NTDs;以及早产，先天性心脏缺陷和其他先天性异常。
自闭症谱系障碍自闭症谱系障碍（ASD）是一种神经发育障碍，其特征是与他人沟通和互动困难，兴趣有限和行为重复。年，对ASD的分类和诊断进行了更改，以包括以前称为自闭症，阿斯伯格综合症和未明确说明的普遍性发育障碍的疾病[43]。ASD的病因尚不清楚，但是遗传和环境因素（包括感染）和产前暴露于某些药物，污染物和杀虫剂被认为是起作用的[44-47]。
越来越多的证据表明，围孕期补充叶酸可能会降低ASD的风险或减轻因产前暴露于某些药物和有*化学物质而引起的ASD潜在风险的增加。这些潜在益处的机制尚不清楚，但可能与叶酸在DNA甲基化中的作用有关，而后者反过来又会影响神经发育[48-50]。
一些（并非全部）观察研究表明，孕妇在怀孕前和/或怀孕期间使用叶酸和/或多种维生素补充剂与女性后代发生ASD的风险较低之间存在关联。例如，一项前瞻性的挪威母婴队列研究包括85,名年龄在3.3至10.岁之间的儿童，他们发现在每天的前4周至后8周的所有时间里，每天摄入高达mcg叶酸的母亲的孩子与那些母亲不服用补品的人相比，怀孕开始后患自闭症的可能性降低了39％[51]。结果显示，补充剂与阿斯伯格综合症或其他未明确说明的普遍性发育障碍之间无显着关联。在一项针对名儿童的基于人群的病例对照研究中，母亲出生的母亲在怀孕的第一个月中每天平均摄入毫克或更多的叶酸，其中补充剂和强化早餐谷物的叶酸摄入量降低了38％每天消耗少于mcg的母亲比ASD要多[5]。对于CTMTHFR的母亲和儿童，这种关联最强多态性。同样，一项年的病例对照队列研究对45,名以色列儿童进行了研究，结果表明，在怀孕前和/或怀孕期间服用叶酸和/或多种维生素补充剂的母亲的孩子，其ASD风险显着降低[53]。相反，纵向调查的名丹麦孕妇和她们的孩子为研究对象，发现围孕期叶酸或多种维生素的使用与ASD之间没有关联[54]。
围产期使用叶酸可能减轻子宫内暴露于某些药物和神经*素的儿童中ASD的潜在风险[45-47]。一项针对挪威母亲和儿童队列研究的数据进行了分析，该研究包括,名儿童，发现在子宫内暴露于抗癫痫药（已知可体内体内减少叶酸）的儿童在18岁至18岁之间患有自闭症的可能性高5.9至7.9倍。36个月如果他们的母亲并没有服用叶酸periconceptionally比，如果他们做了[45]。此外，自闭症特征的严重程度与孕妇血浆叶酸浓度和叶酸剂量呈负相关。同样，在一项针对71名儿童的美国研究中，怀孕期间暴露于任何室内杀虫剂的母亲在怀孕的第一个月内每天叶酸摄入量为mcg或更多的母亲，患ASD的孩子的可能性是未接触室内农药的叶酸摄入量相同[46]。如果妇女暴露于室内杀虫剂中并且每日叶酸摄入量少于mcg，则ASD的风险甚至更高（.5倍），这表明叶酸可能会减轻因接触农药而引起的ASD潜在风险的增加。
总体而言，迄今为止的证据表明，母亲的经胎概念性叶酸摄入量与其后代发生ASD的风险之间可能存在负相关。但是，大多数（如果不是全部）当前可用的数据都是观察性的，并且混淆会削弱证明因果推理的能力。在得出明确结论之前，需要进行其他研究和其他研究的验证。
癌症一些流行病学研究表明叶酸摄入量和状态和结直肠癌，肺癌，胰腺癌，食道癌，胃癌，子宫颈癌，卵巢癌，乳腺癌，膀胱癌的风险，和其它癌症[之间的逆关联1，9，55，56]。研究还没有建立的叶酸对致癌作用的确切性质，但科学家们推测，叶酸可能影响癌症发展通过其在一碳代谢和DNA复制和细胞分裂[后续效应作用56，57]。证据还表明，叶酸可能在癌症的发生和发展中起双重作用[58]。也就是说，叶酸可能会在发展的早期阶段抑制某些类型的癌症，而在肿瘤前病变建立后服用大剂量的叶酸可能会促进癌症的发展和进展。
来自涉及叶酸补充剂的临床试验的结果好坏参半。此外，大多数试验还包括其他B-维生素（通常剂量远高于RDA水平），有时还包括其他营养素，因此很难弄清单独叶酸的作用（如果有的话）。例如，在法国的一项试验中，有名有心血管疾病史的人连续5年每天接受mcg叶酸，3mg维生素B6和0mcg维生素B1的补充食品[59]。]。研究人员发现补充维生素B与癌症结局之间没有关联。在挪威的两项试验（其中的食物未添加叶酸强化）的综合分析中，在3,名患有缺血性心脏病的人中，以39个月的中位数补充mcg/天的叶酸和mcg/天的维生素B1会增加癌症的发病率与不使用补充剂相比，其发病率降低了1％，癌症死亡率降低了38％[60]。这些挪威试验的发现引起了人们对补充叶酸可能增加患癌症风险的担忧。
最彻底的研究都集中在叶酸的作用，对大肠癌的发展和它的前体，腺瘤[1，56，61]。几项流行病学研究发现，高叶酸饮食摄入与大肠腺瘤和癌症的风险呈负相关[6-65]。例如，在NIH-AARP饮食与健康研究中，一项针对美国55,多名年龄在50至71岁之间的人群进行的队列研究表明，叶酸总摄入量为mcg/天或更高的人患上叶酸的风险降低了30％结直肠癌患者的摄入量低于每日00mcg[63]。然而，其他研究发现，饮食中叶酸摄入量之间没有显着相关性[66，67]或循环叶酸浓度[68，69]和结直肠癌风险。
几项临床试验已经检查了补充叶酸（有时与其他B-维生素联用）是否可以降低有或没有腺瘤病史的人大肠腺瘤的风险。在女性抗氧化剂和叶酸心血管研究中，该研究纳入了1,位罹患心血管疾病的高风险老年妇女，每天补充,mcg叶酸，50mg维生素B6和1,mcg维生素B1不会影响7.3年大肠腺瘤的发生率干预和大约年的干预后随访[70]。对三项大型临床试验的汇总分析（加拿大一项，美国和加拿大一项，英国和丹麦一项）发现，补充叶酸长达3.5年，既没有增加也没有降低腺瘤的复发率。有腺瘤病史的人[71]。然而，在一项包括在分析中的研究中，补充叶酸（每天0mcg/天）显着增加了患有三个或更多腺瘤和非大肠癌的风险，尽管它对大肠癌的风险没有影响[7]。
在上述三项临床试验的汇总分析中，补充叶酸对所有类型癌症的风险也没有影响[71]。同样，对13项随机试验的荟萃分析显示，在平均5.年的治疗期间内，叶酸补充剂（日平均剂量为,mcg）对总体癌症发病率或结直肠癌，肺癌，乳腺癌，前列腺癌的发病率无统计学显着影响或其他癌症[73]。
一些研究发现补充叶酸和增加癌症风险之间存在关联。在一项随机临床试验中，研究了,名65岁或以上同型半胱氨酸水平升高的参与者的骨质疏松性骨折的发生率，接受mcg叶酸加mcg维生素B1和IU维生素D3治疗年的人报告癌症发生率明显更高，尤其那些仅接受IU维生素D3的人[74]。此外，一项年的前瞻性研究发现，在例非肌肉浸润性膀胱癌患者中，从强化食品和补品中摄入叶酸与癌症复发的风险呈正相关，而天然叶酸的摄入则无显着相关性[75]。具有BRCA1或BRCA突变的女性，血浆叶酸浓度升高也与罹患乳腺癌的风险增加相关[76]。对Cole及其同事的研究进行的次要分析[7]发现，补充叶酸会显着增加患前列腺癌的风险[77]。随后的研究表明，前列腺癌患者的癌细胞增殖增加与血清叶酸浓度升高之间存在关联[78]。对包括5,名男性的六项随机对照试验的荟萃分析发现，接受叶酸补充剂的男性患前列腺癌的风险比服用安慰剂的男性高4％[79]。
来自临床试验的混合结果，以及来自实验室和动物研究的证据表明，高叶酸状态会促进肿瘤进展，表明叶酸可能在癌症风险中起双重作用，具体取决于暴露的剂量和时间。癌前病变前服用温和剂量的叶酸的都建立了健康组织威力抑制癌症发展，而建立癌前病变的后采取可能促进癌症发展和进展[高剂量9，61，80-83]。年的一项前瞻性研究支持了这一假说，该研究仅在腺瘤前期早期才发现叶酸摄入与结直肠癌风险呈负相关[84]。
由美国国家*理学计划和美国国立卫生研究院膳食补充剂办公室召集的年专家小组得出结论，叶酸补充剂不能降低基线叶酸水平适当人群的癌症风险。专家组还确定，人体研究得出的一致结论是补充叶酸对癌症的生长有不利影响，这证明了有关补充叶酸对癌症风险的影响的其他研究值得证明[85]。关于这些作用的几个重要问题仍然存在，包括补充叶酸的剂量和时间可能会产生肿瘤促进作用，以及该作用是否对合成叶酸或其他形式的叶酸具有特异性[58]。
总体而言，迄今为止的证据表明，饮食中摄入足够的叶酸可能会降低罹患某些癌症的风险。但是，尚不清楚叶酸补充剂对癌症风险的影响，特别是在有结直肠腺瘤病史或其他形式的癌症的个体中。需要更多的研究来充分了解饮食中的叶酸和补充叶酸如何影响癌症风险，以及其影响是否因暴露时间而异。
心血管疾病和中风的升高的高半胱氨酸水平与心血管疾病[风险增加相关联的1，]。叶酸等B族维生素参与同型半胱氨酸代谢，并研究人员推测，这些微量元素通过降低同型半胱氨酸水平[减少心血管疾病的风险1，86]。
叶酸（和维生素B1）补充了较低的高半胱氨酸水平。然而，尽管这些补充剂似乎提供了预防中风的保护作用，但实际上并没有降低心血管疾病的风险[86-95]。例如，在5,44名4岁以上的美国女性中，他们有罹患心血管疾病的高风险，每天服用mcg叶酸，1mg维生素B1和50mg维生素B6的每日补充剂7.3年，并未降低发生重大心血管事件的风险[90]。在名参加者的亚研究中，该补充剂对血管炎症的生物标志物也没有显着影响[9]，但确实使同型半胱氨酸水平降低了18.5％[90]。]。另一项临床试验包括来自不同国家（包括美国和加拿大）的55名55岁或以上的血管疾病或糖尿病患者，这些患者具有叶酸强化计划，而有些则没有[89]。患者接受mcg叶酸加50mg维生素B6和1mg维生素B1或安慰剂，平均5年。与安慰剂相比，维生素B的治疗显着降低了同型半胱氨酸水平，但并未降低因心血管原因或心肌梗死所致的死亡风险。但是，补充确实可以将中风的风险降低5％。
在中国的0,70名患有高血压但无中风或心肌梗死史的成年人中，没有叶酸强化治疗的大型试验中，补充mcg叶酸加10mg依那普利（用于治疗高血压），平均中位时间为4.5年与单独的依那普利相比，可将中风的风险显着降低1％[93]。在血浆叶酸基线水平最低的受试者中，这种作用更为明显。对来自该试验的10,名参与者的分析发现，在血小板计数低且同型半胱氨酸水平升高（增加中风风险）的人中，补充叶酸可将中风风险显着降低73％。血小板计数高而同型半胱氨酸水平低[96]。这些发现表明，补充叶酸可能主要有益于叶酸水平不足的人，而叶酸水平不足的国家在美国这样的国家中缺乏叶酸，这是不常见的[97]。
01年对19个随机对照试验的荟萃分析的作者，包括47,91名参与者，得出结论，补充维生素B对心血管疾病，心肌梗塞，冠心病或心血管死亡的风险没有影响，尽管确实降低了风险脑卒中的发生率降低了1％[87]。同样，Cochrane降低同型半胱氨酸干预措施对心血管事件影响的第三次更新的作者得出结论，单独补充叶酸或与维生素B6和维生素B1联合补充叶酸不会影响任何原因导致的心肌梗塞或死亡的风险原因，但确实降低了中风的风险[98]。三个其他的荟萃分析还发现，叶酸是有效预防中风，尤其是在暴露于没有或部分叶酸强化[群95，99，]。
总体而言，现有证据表明，单独添加叶酸或与其他B-维生素结合使用可降低中风的风险，尤其是在叶酸水平较低的人群中，但不会影响其他心血管终点。
痴呆，认知功能，和阿尔茨海默氏病迄今所进行的大多数观察研究显示高半胱氨酸水平升高和两个阿尔茨海默氏病和痴呆[发病率之间的正相关34，80，-]。科学家假设同型半胱氨酸水平升高可能通过多种机制对大脑产生负面影响，包括脑血管缺血导致神经元细胞死亡，tau激酶活化导致缠结沉积和甲基化反应抑制[]。一些，但不是全部，观察研究还发现低血清叶酸浓度和两者差的认知功能和痴呆的风险较高和阿尔茨海默氏病[之间的相关性80，，10，，]。
尽管有这些证据，大多数临床试验研究还没有表明叶酸的补充会影响认知功能或痴呆症或阿尔茨海默氏病的发展，即使补充会降低同型半胱氨酸水平。在荷兰的一项随机，双盲，安慰剂对照试验中，无或中度认知障碍的岁70岁或70岁以上的人接受了mcg叶酸加1mg维生素B1的治疗；1毫克维生素B1;或安慰剂治疗4周[]。叶酸加维生素B1的治疗可使同型半胱氨酸浓度降低36％，但并未改善认知功能。在另一项针对高半胱氨酸水平较高的成年人（平均年龄74.1岁）的临床试验中，补充mcg叶酸加mcg维生素B1和IU维生素D3持续年可降低同型半胱氨酸水平，但与IU相比未影响认知能力单独使用维生素D3[]。
作为女性抗氧化剂和叶酸心血管研究的一部分，随机分配名年龄在65岁或65岁以上且有心血管疾病高风险的美国女性，接受每日补充剂，其中包含mcg叶酸加1mg维生素B1和50mg维生素B6或安慰剂[]。平均1.年后，与安慰剂相比，补充维生素B并没有影响从基线开始的平均认知变化。但是，在基线饮食中维生素B摄入量较低的一部分女性中，补充维生素B可以显着减缓认知能力下降的速度。在一项包括美国例轻度至中度阿尔茨海默氏病患者的试验中，与安慰剂相比，每天补充5,mcg叶酸，1mg维生素B1和5mg维生素B6每天补充18个月，与安慰剂相比，不会减慢认知功能下降[]]。
在澳大利亚进行的一项研究的二次分析（该研究当时没有强制性的叶酸强化措施）发现，每天补充mcg叶酸和mcg维生素B1连续年，可以改善一些认知功能指标，特别是记忆力，有名60至74岁的成年人有抑郁症状[]。另一项荟萃分析包括11项随机对照试验，涉及0,多名成年人（平均年龄60-8岁），在10项试验中服用了至,mcg叶酸加0-1,mcg维生素B1，在8项试验中施用了3-50mg维生素B6持续0.3到7.1年。补充剂可显着降低同型半胱氨酸水平，但不影响认知衰老，整体认知功能或特定认知域（包括记忆，速度和执行功能）[11]。
几篇大型评论已经评估了维生素B对认知功能的影响。大多数作者得出的结论是，单独添加叶酸或与维生素B1或B6联合补充，似乎不会改善有或没有认知障碍的个体的认知功能[-]。一些代表指出，然而，当研究人员把基线同型半胱氨酸和B族维生素的地位考虑，B族维生素补充剂在减缓认知能力下降[高危个体的认知能力下降，]。例如，在荷兰的一项试验中，每天向名年龄在50-70岁，高半胱氨酸水平（13微摩尔/升或更高）和正常的维生素B1水平[参与者]的参与者施用mcg叶酸或安慰剂，为期3年。]。与安慰剂相比，补充叶酸可将高半胱氨酸浓度降低6％，并显着提高整体认知功能，记忆和信息处理速度，但它不会影响感觉运动速度，复杂速度或单词流畅度。
需要更多的临床试验，以更好地了解补充叶酸对认知功能和认知能力下降的影响。
抑郁在一些（但不是全部）研究中，低叶酸状态与抑郁和对抗抑郁药的不良反应有关。可能的机制尚不清楚，但对叶酸在大脑中，神经递质的合成和同型半胱氨酸代谢[在甲基化反应的作用可能与，]。然而，与抑郁症相关的次要因素，例如不健康的饮食习惯和饮酒障碍，也可能导致低叶酸状态与抑郁症之间的相关性[10]。
在一项针对名15至39岁的美国人群的种族多元化研究中，重度抑郁症患者的血清和红细胞叶酸浓度显着低于从未抑郁症的患者[10]。对-年NHANES数据的分析发现，在名0岁或以上的成年人中，较高的叶酸血清浓度与较低的抑郁症患病率相关[]。该关联在女性中有统计学意义，但在男性中不显着。但是，另一项分析表明，在1,名67-84岁的健康加拿大人中，从食物和膳食补充剂中摄入叶酸与抑郁症之间没有关联[]]。一项针对5名患有严重抑郁症的男性和女性的研究结果显示，在14名血清叶酸水平低的参与者中，只有1名对抗抑郁药治疗有反应，而38名叶酸水平正常的参与者中有17名[11]。
一些研究检查了叶酸状态是否会影响怀孕期间或分娩后患抑郁症的风险。对这些研究的系统评价得出的结果参差不齐[1]。该评价中的一项研究在新加坡的名女性中发现，与妊娠6-8周时血浆叶酸浓度较高（平均40.4nmol/L[17.8ng/mL]）的女性相比，血浆叶酸浓度较低（平均7.3nmol/L[1.0ng/mL]）在孕期有明显更高的抑郁风险，但在分娩后则没有[13]。另一项针对英国名妇女的研究发现，怀孕前或怀孕期间红细胞叶酸水平或食物和膳食补充剂中叶酸的摄入与产后抑郁症状之间无显着相关性[14]。最近，一项针对1,59名中国女性的队列研究发现，在怀孕期间服用叶酸补充剂超过6个月的女性的产后抑郁症患病率比服用时间短的女性更低[15]。
关于与传统的抗抑郁药一起使用时，补充叶酸是否可能对抑郁症有帮助，辅助治疗的研究结果好坏参半。在英国的一项临床试验中，随机分派17名重度抑郁症患者，除了每天服用0mg氟西汀外，还接受mcg叶酸或安慰剂治疗10周[16]。]。尽管对男性的影响没有统计学意义，但是接受氟西汀加叶酸治疗的女性的抑郁症状明显好于接受氟西汀加安慰剂治疗的女性。英国的另一项临床试验将名中度至重度抑郁症的成年人随机分组，除了抗抑郁药外，他们每天服用抗抑郁药至5,mcg叶酸或安慰剂，持续1周[17]。与服用安慰剂的受试者相比，服用叶酸的受试者的抑郁症状没有改善。对重度抑郁症患者联合氟西汀或其他抗抑郁药的四项叶酸试验（两项试验5,mcg/天；两项试验=5,mcg/天）的系统评价和荟萃分析的作者得出结论：少于5,mcg/天的叶酸可能是5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）治疗的辅助药物[18]。然而，作者指出，该结论是基于低质量的证据。另一项对四项临床试验的荟萃分析发现，与安慰剂相比，每天-10,mcg的叶酸作为辅助治疗对6-1周的抑郁症状没有明显影响[19]。
其他研究检查了补充5-甲基-THF作为抗抑郁药的辅助治疗的效果，结果表明，它可能比叶酸更有前景[18-]。在一项针对名重度抑郁症成人的临床试验中，在补充SSRI治疗的同时补充7mcg/天的5-甲基-THF30天，然后再补充15,mcg/天的30天，都不能改善抑郁症的治疗方法与SSRI治疗加安慰剂比较[13]。然而，在随后的针对75名成人进行的具有相同研究设计的试验中，与SSRI治疗加安慰剂相比，在整整60天中每天补充15,mcg/天的5-甲基-THF加SSRI治疗确实显着改善了抑郁症[13]。
与氟西汀或其他抗抑郁药联合使用的三项5-甲基-THF试验（一项试验15,mcg/天，两项试验中的15,mcg/天）的系统评价和荟萃分析的作者得出结论，认为15,mcg/day5-甲基-THF可能是重度抑郁症患者SSRI治疗的有效辅助方法，尽管他们指出，该结论基于低质量的证据[18]。此外，英国心理药物学会[]和加拿大情绪与焦虑治疗网络[]的循证指南指出，5-甲基-THF可能作为抑郁症的SSRI治疗的辅助药物有效。
需要更多的研究来充分了解叶酸状态与抑郁之间的关系。尽管有限的证据表明补充某些形式和剂量的叶酸可能是抑郁症的辅助治疗方法，但仍需要更多的研究来证实这些发现。另外，用于抑郁症研究的许多叶酸剂量超过了UL，应仅在医学监督下服用。
NTDNTD导致脊柱（脊柱裂），颅骨和大脑（无脑）畸形。它们是从神经管接近的故障的中枢神经系统和结果在受孕[后天1至8任一上端或下端的最常见的主要先天性畸形，]。在美国，脊柱裂和无脑（NTD的两种最常见的类型）的患病率为每10,例婴儿5.5至6.5[]。
由于其在DNA和其他关键细胞成分的合成中的作用，叶酸在细胞快速生长阶段尤为重要[]。虽然机制尚未完全建立，临床试验证据表明，适当围孕期叶酸消费由妇女防止神经管畸形[相当比例3，8，，，，]。
自年美国开始强制叶酸强化以来，NTD率下降了8％[]。但是，种族和族裔之间的巨大差异仍然存在。NTD患病率在西班牙裔女性中最高，在非西班牙裔黑人女性中最低。可能导致这些差异的因素包括饮食和补充饮食习惯的差异[]以及叶酸状况以外的因素（例如孕妇糖尿病，肥胖症和其他营养素（例如维生素B1）的摄入）认为影响神经管畸形的风险[，，-14]。此外，拥有CTMTHFR的女性多态性-这是在西班牙裔比白种人，东方人，和非洲多见美国人-可能具有神经管畸形的风险增加[1，3，9，4]。另一个需要考虑的事实是，NTD患病率的数据是在年之前收集的，当时FDA批准将叶酸自愿添加到玉米马萨面粉中[15]，这是西班牙人普遍食用的一种成分。目前尚不清楚这一*策变化是否影响了西班牙裔妇女与其他人群之间的NTD比率差异。
由于在美国大约有50％的怀孕是计划外的，因此在孕妇可能意识到自己怀孕之前的围孕期，适当的叶酸状况就显得尤为重要。FNB建议有能力怀孕的妇女“除了食用各种饮食中的叶酸外，还应每天从补充剂，强化食品或两者中摄取mcg叶酸”[]。美国公共卫生服务局和疾病控制与预防中心也发布了类似的建议[38]。
年系统综述的作者得出结论，在美国开始用叶酸强化食品之前进行的研究中，叶酸补充剂可保护使用者免受NTD的侵害[]。尽管自那时以来进行的研究并未显示出明确的保护关联（可能是由于食品强化作用，研究设计缺陷或样本量不足）[]，但美国预防服务工作队建议所有计划成为或能够怀孕的人，从受孕前至少1个月开始，每天摄入至mcg叶酸的补充食品，并持续到怀孕的前至3个月[39]。
FNB尚未针对已生育NTD并计划再次怀孕的妇女发布建议。然而，其他专家建议，这些妇女获得0至0微克补充叶酸开始每日至少1受孕前3个月和受孕后持续.5?3个月[，]。这些剂量超过UL，应仅在医学监督下服用[]。
早产，先天性心脏缺陷，和其他先天性异常。根据观察研究，叶酸补充剂可能会增加平均胎龄，降低早产的风险[1，]。此外，在补充多种维生素组合叶酸有助于减少先天性心脏缺陷的风险，可能是因为心脏组织的发展依赖于需要大量叶酸[细胞1，，。
一项基于人群的大规模队列研究的作者对年至年加拿大约98％的所有出生进行了研究，得出的结论是，食品中叶酸的强化与非染色体先天性心脏缺陷的发生率降低11％有关[]。在亚特兰大的一项基于人群的病例对照研究中，涉及3,名婴儿，在围孕期服用含叶酸的多种维生素的女性婴儿的先天性心脏病患病率比未服用该产品的婴儿少4％[]。在加利福尼亚的一项病例对照研究中，有例婴儿获得了相似的结果[]。但是，无法确定这些研究的结果是否可归因于叶酸以外的多种维生素成分。
研究还发现使用叶酸之间的关联与多种维生素补充剂组合和在尿路异常，口服面部裂，肢体缺损，和脑积水的出生减少发生，但是这些研究的结果是不一致的[，]。
需要进一步的研究，以充分了解孕妇食用叶酸可能在多大程度上影响这些不良分娩结果的风险。但是，叶酸在预防NTD和可能的其他先天性缺陷方面已确立的作用强调了它在围孕期的重要性。
叶酸过多对健康的危害
大量叶酸可以纠正巨幼细胞性贫血，但不能纠正由维生素B1缺乏引起的神经系统损害。因此，一些专家一直担心，高叶酸补充剂的摄入可能会“掩盖”维生素B1缺乏症，直到其神经学后果变得不可逆转为止。对这种可能性的问题依然存在，但