北京哪治疗白癜风好 https://yyk.39.net/hospital/89ac7_knowledges.html前言一般来说隐性遗传的致病位点有以下几种类型：纯合的罕见点突变（或indel）；复合杂合的点突变（或indel）；一个位点为点突变（或indel），另一个位点为大的缺失（或重复）；两个位点都为大的缺失。但是你听说过隐性遗传是由一个LOF突变（包括无义、移码、剪切位点、影响外显子的缺失，不包括错义）加SNP组成的单倍型引起的吗？今天游侠就来介绍复旦大学张峰教授关于非典型性隐性遗传的开创性工作，该文章于年1月发表在顶级医学期刊《新英格兰医学杂志》（pmid：）背景介绍先天性脊柱侧凸即通过X线，MRI或手术证实的特定的先天性椎体异常而引起的脊柱侧凸。这种畸形出生后即发病，因而患者出现畸形较特发性脊柱侧凸早。根据畸形的类型对脊柱侧凸进行分型，主要分为形成障碍，分节不良和混合畸形。据估计每个新生儿中就有一个是先天性脊柱侧凸，根据动物实验与之前的研究发现遗传学因素在该病中起着重要作用，但是罕见突变具有低外显率，所以一般大家认为其为复杂的多基因疾病。16p11.2缺失为罕见的变异，在人群中的发生频率为0.03%，之前的研究表明这个缺失在自闭症、肥胖和先天性脊柱侧凸中发挥某种神秘的作用。文章研究发现研究者们做了很多工作来寻找先天性脊柱侧凸的遗传学致病机制，下面我们一一介绍发现一：16p11.2缺失在先天性脊柱侧凸病人中高发首先通过对20个trio家系（孩子患病父母正常）进行CGH芯片检测发现有2个新发的16p11.2缺失（游侠点评：这是很强的致病证据）接下来对个散发病人进行CNV检测，发现有10个人也携带有16p11.2缺失，而在个正常对照中没有发现这个缺失。另外这个缺失在先天性脊柱侧凸病人（7.5%）中出现的频率明显高于自闭症（0.4%-0.8%）与肥胖（0.7%）。发现二：致病基因浮出水面缺失只是一种变异形式，起作用的还是基因，那么可能是哪个基因在捣*呢？挑来挑去，TBX6最可疑。那再看看TBX6基因在刚才的（20+）个散发病例中有没有其他罕见的突变呢，果然发现有1个无义突变、4个移码突变和7个错义突变，而形成对比的是个正常对照中没有无义突变与移码突变、3个错义突变，千人基因组计划中CHS与CHB只有一个错义突变（游侠点评：这是非常有用的中国人正常数据库，共计人，很多研究都可以拿他来做对照），需要特别说明的是错义突变很难说它是否致病，所以在后面的分析中不包括错义突变。发现三：有意思的发现在散发病例中都只携带有一个LOF突变，如果考虑显性遗传的话，也许是外显不全（游侠点评：外显不全就是一个筐，说不清楚时就往里装），那万一是隐性遗传的话，应该还有一个等位基因位点需要被发现。为了验证这一假设，正好有两个小家系，如下：家系一：父亲与两兄弟都携带16p11.2缺失（暗红色），但是父亲与其中一个兄弟并没有患病，对TBX6基因全长及上下游测序发现有三个SNP位点，患病的先证者由这三个SNP组成的单倍型的组合为T-C-A，来自母亲。家系二：患病的女儿已经去世，先证者同样携带缺失与T-C-A单倍型。于是作者就推测T-C-A单倍型（正常人群中该单倍型频率为44%）可能在先天性脊柱侧凸中发挥神秘作用，再对之前的已经确定为TBX6LOF突变的17个患者进行单倍型分析，发现这17个人全部为T-C-A单倍型（游侠点评：大卫星有戏！）。发现四：其他样本重复试验同样有此发现作者又收集了76例先天性脊柱侧凸患者（人缘真好！），有6例发现有TBX6LOF突变并且这6个患者全部携带T-C-A单倍型。然后又收集了42例明确有16p11.2缺失的样本，这些样本有些为先天性脊柱侧凸，有些没有先天性脊柱侧凸，6例先天性脊柱侧凸患者中有5例为T-C-A单倍型，剩下的1例比较特殊，祖先为非洲人。30例非先天性脊柱侧凸患者中有5例为T-C-A单倍型（游侠点评：即使用非典型隐性遗传来解释，也不是%携带有这两个变异的位点都会发病）。发现五：体外试验证明单倍型差异表达那么这些SNP组成的单倍型组合是否影响TBX6基因的表达呢？作者通过体外细胞实验证明了2个位于TBX6基因启动子区的SNP确实会降低基因表达。并且作者根据体外表达实验得出如下的推测：野生型为4份TBX6基因表达，单T-C-A单倍型为3份表达，双T-C-A单倍型或一个LOF突变为2份表达，T-C-A单倍型加上一个LOF突变为1份表达，这时候就很有可能患病，其实还有一种情况就是两份LOF突变，可能情况很严重，胎儿直接流产了。最后游侠认为作者通过大量的工作证明了先天性脊柱侧凸的非典型性隐性遗传模式，其研究思路值得我们学习，同时也刷新了游侠的遗传模式知识，之前一直想分享给大家，拖到现在才整理出来有点惭愧。当然这个发现对我们的遗传病研究工作有很大的启示：如果你有疑似显性遗传但外显不全的家系赶紧看看附近的SNP吧，说不定有重大发现呢。另外对于基因芯片发现的缺失与重复，最好看看是否存在其他的致病点突变与indel。